Soppressione dell'infiammazione locale tramite galectina

Nature Biomedical Engineering (2023) Citare questo articolo

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Il trattamento dell’infiammazione cronica con trattamenti antinfiammatori somministrati per via sistemica è associato ad effetti collaterali da moderati a gravi e l’efficacia dei farmaci somministrati localmente è di breve durata. Qui mostriamo che l'infiammazione può essere soppressa localmente da una proteina di fusione dell'enzima immunosoppressore indolammina 2,3-diossigenasi 1 (IDO) e galectina-3 (Gal3). Gal3 ancora l'IDO al tessuto, limitando la diffusione di IDO-Gal3 lontano dal sito di iniezione. Nei modelli di roditori con infiammazione indotta da endotossine, psoriasi, malattia parodontale e osteoartrite, la proteina di fusione è rimasta nei tessuti e nelle articolazioni infiammati per circa 1 settimana dopo l'iniezione e il miglioramento dell'infiammazione locale, della progressione della malattia e del dolore infiammatorio negli animali erano concomitanti. con preservazione omeostatica dei tessuti e con assenza di immunosoppressione globale. IDO-Gal3 può fungere da enzima immunomodulatore per il controllo dell'infiammazione focale in altre condizioni infiammatorie.

L'infiammazione cronica, caratterizzata da interazioni tra cellule immunitarie professionali e cellule tissutali residenti, danneggia irreversibilmente i tessuti del corpo ed è un fattore di rischio associato per una serie di malattie come malattie cardiovascolari, diabete e cancro1,2. Una sfida importante nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche è lo sviluppo di terapie che dirigano in modo sicuro e specifico la risoluzione dell'infiammazione in modo specifico per il sito1. I farmaci antinfiammatori come i glucocorticoidi sono pleiotropici, influenzano in modo non specifico numerosi percorsi1 e sono di conseguenza accompagnati da problemi di tossicità, resistenza e un'ampia gamma di effetti avversi gravi come infezioni e guarigione difettosa delle ferite3. Inoltre, la modulazione immunitaria sistemica porta a stati patologici come ipertensione, osteoporosi, obesità, cataratta e diabete3. I farmaci immunosoppressori biologici che funzionano attraverso il blocco delle citochine, la deplezione cellulare o il blocco dei recettori sulla superficie cellulare forniscono una migliore specificità e possono modulare efficacemente le risposte immunitarie per arrestare la progressione della malattia in alcuni, ma non in tutti i pazienti4. Tuttavia, tali trattamenti possono anche aumentare la suscettibilità alle infezioni e alterare l’omeostasi dei tessuti, portando, tra le altre patologie, al cancro, all’esacerbazione dell’insufficienza cardiaca congestizia ed a eventi neurologici4. Fondamentalmente, ciascuna di queste terapie richiede un uso continuo per tutta la vita e restano da sviluppare opzioni cliniche per risolvere l’infiammazione cronica e ripristinare l’omeostasi dei tessuti5.

La capacità di indirizzare il metabolismo cellulare per programmare le risposte immunitarie è recentemente emersa come una nuova strada per l'immunomodulazione terapeutica6. Il catabolismo dell'aminoacido essenziale triptofano (Trp) da parte dell'enzima citosolico indolammina 2,3-diossigenasi 1 (IDO) e la conseguente produzione di metaboliti della chinurenina è un regolatore generale dell'infiammazione in risposta a stimoli infiammatori sterili e patogeni, agendo sia sui meccanismi innati e cellule immunitarie adattative7,8. Il catabolismo IDO del Trp è anche un fattore che contribuisce a promuovere la tolleranza fetale in gravidanza, scongiurando l'autoimmunità ed evitando l'eliminazione immunitaria in alcune forme di cancro9. L'insufficienza di Trp tramite IDO attiva il sensore di stress metabolico controllo generale non deprimibile 2 (GCN2) per regolare il ciclo cellulare immunitario10, mentre i metaboliti della via della chinurenina attivano programmi antinfiammatori, come il legame della chinurenina al recettore degli idrocarburi arilici (AHR)11. È stato dimostrato che l'espressione di IDO nelle cellule immunitarie come i macrofagi e le cellule dendritiche sopprime l'attivazione e la proliferazione delle cellule T attivando e promuovendo il mantenimento fenotipico delle cellule T regolatorie12,13,14. Inoltre, il prodotto terminale della via della chinurenina, la nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+), regola la funzione dell'immunità innata nei macrofagi durante l'invecchiamento e l'infiammazione15. Nel complesso, le azioni dell’IDO fungono da meccanismo chiave per il mantenimento dell’omeostasi, la soppressione dell’autoimmunità e l’arresto dell’infiammazione in eccesso9,10. Sulla base di questi dati, abbiamo immaginato la somministrazione terapeutica di IDO esogeno come regolatore delle malattie infiammatorie croniche.